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DISTURBI DEL RITMO CIRCADIANO E TUMORI

I disturbi del ritmo circadiano sono una categoria di disturbi del sonno caratterizzati da un cronico disallineamento tra il ritmo circadiano endogeno (proprio dell’organismo) ed il ritmo desiderato o richiesto dall’ambiente circostante o dai programmi sociali/lavorativi; tale disturbo può causare sintomi di insonnia, eccessiva sonnolenza o entrambi, con possibile compromissione della sfera cognitiva, sociale, educativa e lavorativa, o possibile impatto negativo su altre importanti funzioni (ICSD-3). I disturbi del ritmo circadiano hanno una prevalenza stimata intorno al 3%, anche se spesso questa condizione patologica viene diagnosticata erroneamente con altri disturbi del sonno, per cui talvolta è stata riportata una prevalenza pari al 10% nella popolazione generale (Jee Hyun Kim 2018).

Nel 2010 l’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) ha valutato l’evidenza sperimentale ed epidemiologica dell’associazione tra lavoro a turni e tumori, concludendo che da studi sugli animali esistevano prove sperimentali sufficienti che attestano che l’esposizione notturna alla luce può promuovere lo sviluppo di tumori; pertanto, la IARC ha classificato il “lavoro a turni che comporta l’interruzione circadiana” come “probabilmente cancerogeno per l’uomo (gruppo 2A)” (IARC, 2010). Successivamente sono stati condotti una moltitudine di studi per valutare la reale correlazione tra tumori e disturbi del ritmo circadiano nell’uomo, considerando anche i dati epidemiologici delle patologie oncologiche: secondo l’ultimo rapporto dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) il cancro è una delle cause più comuni di morte, con quasi 7 milioni di morti ogni anno in tutto il mondo; i dati aggiornati al 2019 dichiarano che 24,6 milioni di persone sono affette da questa malattia (https: //www.who.int/nmh/a5816/ it /).

Negli ultimi anni è stata documentata una possibile associazione tra alterazioni del ritmo circadiano e alcuni tipi di tumori, soprattutto di mammella, tiroide e gastrointestinali (Samuelsson 2018, Ikegami 2019, Bishehsari 2016), sebbene gli studi in merito siano ancora pochi e quindi sia necessario un ulteriore approfondimento della problematica; non vi sono ancora dati definitivi sull’associazione tra lavoro a turni notturno e neoplasie nell’uomo, essendo gli studi molto eterogenei tra loro.

Di recente è emerso che le alterazioni del ritmo circadiano, la frammentazione e la deprivazione di sonno possono essere correlate a patologie tumorali e viceversa; i disturbi del ritmo circadiano determinano alterazioni nella produzione della melatonina, che è un ormone importante non solo nella regolazione del ciclo sonno-veglia, ma anche per le sue funzioni anti-tumorali ed anti-infiammatorie, inoltre stimola la proliferazione delle cellule staminali ed agisce sul metabolismo degli estrogeni (ormoni coinvolti nello sviluppo di alcuni tipi di tumori, come quello della mammella). Nello specifico, la melatonina ha un effetto anti-ossidante ed agisce come “spazzino” dei radicali liberi dell’ossigeno, che inducono un danneggiamento della molecola di DNA (processo coinvolto nei meccanismi di cancerogenesi), stimola la riparazione del DNA, promuove l’apoptosi (cioè la morte delle cellule tumorali) ed inibisce la replicazione delle cellule neoplastiche; riduce inoltre la produzione di molecole quali il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) e l’endotelina-1, che nei tumori portano ad un aumento dello sviluppo e delle dimensioni della neoplasia e favoriscono la formazione di metastasi; infine la melatonina riduce l’ipossia ed i processi infiammatori, opponendosi quindi alla cancerogenesi (Talib 2018). Infatti l’effetto anti-tumorale della melatonina ha portato all’utilizzo di questo ormone in associazione ai trattamenti radio-chemioterapici, inducendo un miglioramento della risposta del paziente al trattamento oncologico ed una minore tossicità di chemio e radio-terapia; sono in corso diversi trial terapeutici in merito.

Vi è una stretta interconnessione tra alterazioni del ciclo sonno-veglia, attivazione dello stato infiammatorio e cancerogenesi. Il passaggio tra veglia e sonno è regolato dall’ipotalamo (che agisce per regolare in modo adattativo la termoregolazione, il controllo della fame e dell’appetito, il comportamento riproduttivo, la motivazione ed il sonno) e dal troncoencefalo. In seguito all’insorgenza di disturbi del ritmo circadiano si può verificare un’alterazione del funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con conseguenti cambiamenti fisiologici rilevanti per una possibile cancerogenesi: mediante la produzione di glucocorticoidi (che a loro volta agiscono sul sistema immunitario), di catecolamine, e la stimolazione dell’angiogenesi (coinvolta nell’accrescimento del tumore e nei processi di formazione di metastasi); anche questi processi possono indurre disturbi del sonno, in quanto causano una sua frammentazione, con associazione bidirezionale tra sonno e tumori.

Infatti i tumori producono diversi fattori dell’infiammazione, tra cui l’interleuchina 1 beta (IL-1β), l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), che modificano la fisiologica struttura del sonno e influiscono su numerosi neurotrasmettitori coinvolti nel sonno (adenosina, prostaglandine, ossido nitrico, GABA). I tumori possono anche alterare il normale funzionamento dei circuiti serotoninergici, dopaminergici, GABAergici e noradrenergici, con conseguente comparsa di disturbi del sonno (soprattutto insonnia e disturbi del ritmo circadiano), oltre che di sintomatologia ansioso-depressiva, molto spesso presente in pazienti oncologici (López 2016, Walker 2019).

Inoltre i tumori possono associarsi a processi neurodegenerativi, in virtù di un aumento dello stress ossidativo e dei meccanismi infiammatori (Koyanagi 2019); d’altronde vi sarebbe un nesso sia tra geni clock (coinvolti nei disturbi del ritmo circadiano), sonno e neurodegenerazione (Musiek 2016), che tra geni clock, ciclo cellulare e cancerogenesi (Shostak 2017); quindi i geni clock sembrerebbero svolgere un ruolo chiave sia nella neurodegenerazione che nella genesi dei tumori. Infatti tra le recenti terapie innovative in ambito oncologico vi è la cronoterapia, che valuta il meccanismo di funzionamento dei vari chemioterapici in relazione al ciclo cellulare, per meglio determinare la tempistica di somministrazione del farmaco, permettendo di ottimizzare al massimo l’efficacia della terapia anti-tumorale e riducendo il rischio di tossicità cellulare al minimo (preferibilmente solo sulle cellule tumorali); al momento studi di questo tipo sono stati condotti in pazienti con tumore di mammella, polmone, colon-retto e pancreas, con risultati promettenti (Ozturk 2017).

Sembrerebbe esservi quindi una complessa interconnessione tra disturbi del ritmo circadiano e tumori, l’argomento è ancora in fase di studio e non vi sono spesso dati definitivi, tuttavia è indubbio come la corretta gestione del sonno e la prevenzione dell’insorgenza dei suoi disturbi sia importante anche nell’ambito della prevenzione dei tumori e, viceversa, come il trattamento dei disturbi del sonno in ambito oncologico permette di migliorare la risposta al trattamento anti-tumorale, aiuta nella cura della sintomatologia ansioso-depressiva e riduce il rischio di comorbidità, garantendo inoltre un miglioramento della prognosi di malattia e della qualità della vita del paziente. Lo studio dei disturbi del sonno rappresenta, in aggiunta, importanti prospettive per le terapie oncologiche future.

BIBLIOGRAFIA

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  • IARC (International Agency for Research on Cancer). IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. In: Shift-work, Painting and Fire-fighting. International Agency for Research on Cancer: Lyon. 2010, vol. 98, pp 561-574.
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  • Walker WH, Borniger JC. Molecular mechanisms of cancer-induced sleep disruption. Int J Mol Sci. 2019 Jun 6;20(11):2780.
  • Samuelsson LB, Bovbjerg DH, Roecklein KA, Hall MH. Sleep and circadian disruption and incident breast cancer risk: An evidence-based and theoretical review. Neurosci Biobehav Rev 2018;84:35‐48.
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  • López E, de la Torre-Luque A, Lazo A, Álvarez J, Buela-Casal G. Assessment of sleep disturbances in patients with cancer: Cross-sectional study in a radiotherapy department. Eur J Oncol Nurs 2016;20:71‐76.
  • Musiek ES, Holtzman DM. Mechanisms linking circadian clocks, sleep, and neurodegeneration. Science 2016;354(6315):1004‐1008.
  • Shostak A. Circadian Clock, Cell Division, and Cancer: From Molecules to Organism. Int J Mol Sci 2017;18:873.
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Paola Mogavero
Neurologa, master in medicina del sonno

2020-06-08T13:41:37+02:00